A biztonságosság attól függ, hogy a beteg megfelelően használja-e a vény nélkül kapható gyógyszert. A megfelelő használat sok esetben a beteg öndiagnózisán alapszik, és ez hibákhoz vezethet. Például a legtöbb fejfájás nem veszélyes, de ritka esetekben ez a tünet agydaganat vagy agyvérzés korai, figyelmeztető jelzése. Hasonlóképpen, amit a beteg súlyos gyomorégésnek tapasztal, az egy közelgő szívrohamra figyelmeztethet. A betegnek tehát a józan megfontolás alapján kell meghatároznia, hogy egy tünet vagy betegség mikor tekinthető enyhének, és mikor kell orvoshoz fordulni vele.

A vény nélkül kapható gyógyszerek hatásos adagjainak megállapításakor az FDA és a gyártók a biztonságosság és a hatékonyság egyensúlyát próbálják megteremteni. A vény nélküli gyógyszer használati utasítását a betegnek gondosan el kell olvasnia. Sokszor ugyanaz a márkanév olvasható két készítményen, pedig az egyikből a hatóanyag azonnal felszabadul, a másikból meg csak lassan (retard). A gyógyszer feliratát tehát minden egyes vásárlásnál alaposan meg kell nézni. Nem biztonságos feltételezni, hogy a két gyógyszerforma adagolása egyforma.

Az utóbbi években egyre több azonos vagy hasonló márkanév jelenik meg a piacon, ezért fontos odafigyelni a hatóanyagnevekre is. Az ember nem támaszkodhat csupán az ismerős márkanevekre. Ma például külföldön több mint egy tucat különböző Tylenol nevű készítmény van a piacon egy sor különböző hatóanyaggal. Külföldön a Maalox gyári nevű készítmények közül sem tartalmazza mind ugyanazt a hatóanyagot. Némelyik alumínium- és magnézium-oxidot, a másik kálcium-karbonátot tartalmaz. A termék kiválasztásakor tudni kell, melyik összetevő a legmegfelelőbb az adott betegség kezelésére.

Egyeseknél mellékhatások léphetnek fel OTC gyógyszerek helyes alkalmazása esetén is. Fájdalomcsillapítók szedésekor (pl. aszpirin, ketoprofen, naproxen vagy ibuprofen) ritkán súlyos, allergiás reakció, "ún. anafilaxiás reakció",s alakul ki, melynek fő tünetei csalánkiütés, viszketés, légzési nehézség és a keringés összeomlása. Az említett gyógyszerek irritálhatják az emésztőcsatornát is, és fekélyeket okozhatnak.

Az OTC gyógyszerek feliratai külföldön gyakran nem sorolják fel az esetleges nemkívánatos hatások teljes körét. Emiatt sokan úgy gondolják, hogy e gyógyszerek szedésekor alig vagy egyáltalán nem kell ilyen hatásokkal számolni. Az egyik fájdalomcsillapító betegtájékoztatója pl. csak arra hívja fel a figyelmet, hogy nem szabad több mint 10 napig szedni. A dobozon és az üvegen lévő szöveg, valamint a mellékelt betegtájékoztató nem említi, hogy hosszabb használat esetén milyen súlyosabb mellékhatásokkal kell számolni. Aki tehát krónikus fájdalom vagy gyulladás miatt szedi a gyógyszert, esetleg túl hosszú ideig szedi, nem tudván, hogy az ilyen alkalmazás veszélyes lehet.